前作から5年。再び.44マグナム・S&W M29を手に、ハリーはサンフランシスコで、自らも”駒”になった、死亡予想ゲーム“デッドプール”を元に展開する連続殺人事件に挑む。サンフランシスコ市警のハリー・キャラハン（クリント・イーストウッド）刑事は賭博王ジャネロを強引な手口で逮捕した。テレビ中継でその模様を報道されたハリーは有名人となるが、その中継をテレビで秘かに見つめる人物が「死亡予想」と書かれたリストにハリーの名を書く。一方、市警はテレビ中継の一件以来、人気者になった彼の身を案じ、護衛も兼ねた相棒に中国人の刑事クワン（エヴァン・キム）を配置させる。やがてホラー映画に出演中のロックシンガーのジョニー（ジム・キャリー）が強力な合成ヘロインを口に押し込まれ殺害される事件が起こる。現場に駆けつけたハリーは、発見者である映画監督のピーター（リーアム・ニーソン）に出会うが捜査に結びつく情報は得られない。そしてチャイナタウンのレストランで強盗事件にハリーが遭遇した際、犯人の流れ弾に当たりジョニーが出演する映画の経理を担当していた男が死亡し、その胸ポケットから「死亡予想」と書かれたリストが見つかる。リストにはジョニーや他の有名人と共にハリー自身の名前も書かれていた…。