物語は、娘の雪が、母である花の半生を語るかたちで綴られる。 東京のはずれにある国立大学に通う、女子大生の花は、大学の教室でとある男と出会い、恋に落ちる。その男は自分がニホンオオカミの末裔、「おおかみおとこ」であることを告白するが、花はそれを受け入れ2人の子供を産む。産まれた姉「雪」と弟「雨」は狼に変身できる「おおかみこども」であった。しかし雨の出産直後、男は亡くなってしまう。花は2人の「おおかみこども」の育児に追われるが、都会ではたびたび狼に変身してしまう雪と雨を育てるのは難しく、山奥の古民家に移住する。 人の目を気にすることなく山奥で姉弟は育っていく。蛇や猪をも恐れない活発で狼になるのが好きな雪に対し、弟の雨は内向的であったが、やがて雪は小学校に通うようになり、狼にならないように気をつけ、人間として生きていく。一方で雨は小学校に馴染めず、山に入っては狼となって、一匹の狐を「先生」と呼び彼から山で生きる術を学んでいく。